Под микроскопом: высокоэффективные API и токсичные полезные нагрузки

Д-р Уильям Сандерс обсуждает тенденции в разработке и производстве сильнодействующих активных фармацевтических ингредиентов (HPAPI) и токсичных полезных нагрузок для конъюгатов антитело-лекарство (ADC).

Как недавние изменения в фармацевтической промышленности повлияли на организации контрактного производства (ОКУ), особенно в отношении HPAPI?

За последние 15 лет произошел значительный сдвиг в сторону противораковой терапии. В результате доля HPAPI и ADC в соответствующих цепях поставок большинства фармацевтических компаний резко возросла. Это увеличение клинической линейки HPAPI и ADC изменило требования к партнерам по контрактному производству и увеличило потребность в мощных возможностях обработки. Результатом является глобальная нехватка производственных мощностей, более длительное время выполнения проекта и более длительные задержки в продвижении кандидатов на лекарственные препараты по клинической цепочке.

Понимание токсикологии сильнодействующих материалов в отрасли экспоненциально возросло по мере расширения клинических возможностей. Сбор и анализ более широкого спектра токсикологических данных привели к более строгому определению пределов воздействия и внедрению более строгих методов промышленной гигиены, направленных на повышение безопасности работников. Сочетание большего числа HPAPI, более глубокого понимания токсичности и ограниченной способности работать с сильнодействующими соединениями в индустрии CMO подчеркивает ограничения, накладываемые директорами по маркетингу на удовлетворение ожиданий своих фармацевтических клиентов.

Как в результате меняется философия разработки процессов?

Сама химия процесса не меняется из-за активности исследуемых соединений. Оптимизация реакции, оценка критических параметров процесса и исследования устойчивости процесса актуальны независимо от эффективности соединения. В большинстве случаев коммерческим HPAPI и ADC требуется относительно небольшое количество API при пиковом спросе. Эта реальность открывает множество методов обработки, которые обычно считаются несовместимыми (например, колоночная хроматографическая очистка) с коммерческим производством более традиционных, менее эффективных API. Хотя требования к химической разработке HPAPI могут быть аналогичными или даже менее строгими, чем традиционные API, глубокое понимание производственных технологий и технологий замкнутой системы имеет важное значение для производства HPAPI. Проектирование оборудования, технологии изоляции и общие производственные практики могут быть более строгими в отношении процедур обработки по сравнению с теми, которые используются при типичном производстве API. Тщательное рассмотрение потока материалов и оборудования должно быть неотъемлемой частью фазы разработки и включаться в производственный план. Кроме того, постоянная оценка новых технологий и методов локализации на этапе разработки имеет решающее значение для успеха.

Какие ключевые технологии важны для производства HPAPI?

Конструкция изолятора, конструкция лаборатории и методы локализации имеют решающее значение для безопасного производства HPAPI. В конце 20-го века возможности локализации в промышленности ОКУ были очень ограничены, и общепринятые методы, применяемые в то время, были усовершенствованы для удержания соединений на основе развивающихся токсикологических оценок. Развитие технологий и ноу-хау резко повысило безопасность рабочих, но это связано с соответствующим увеличением стоимости проектирования, строительства и эксплуатации объекта. В начале 2000-х только небольшая часть SAFC компании Merck ©® портфель состоял из HPAPI или токсичных полезных нагрузок. Сегодня значительная доля SAFC компании Merck ©® портфель требует сдерживания HPAPI. Эта тенденция широко применима к отрасли, что приводит к значительным инвестициям в модернизацию оборудования, необходимому для контрактных производителей, стремящихся конкурировать в области HPAPI. В то время как адаптация традиционных технологий обработки для максимального удержания является ключевым направлением при производстве HPAPI, новые технологии, такие как непрерывное производство (CFM), очень многообещающие, когда закрытые системы могут использоваться для улучшения традиционных методов локализации. CFM очень привлекательна для производства HPAPI и открывает огромные перспективы для
опытные группы разработчиков химических процессов и инженеры для разработки более безопасных и эффективных процессов в будущем.

Какие еще последствия повышенной токсичности и повышенного внимания к практике промышленной гигиены важно признать?

Наиболее важным следствием является то, что операции блока HPAPI занимают больше времени. Многие операции закрытой системы носят ограничительный характер и увеличивают необходимое время по сравнению с историческими операциями единицы. В конечном итоге это может привести к более дорогим производственным процессам. Тем не менее, безопасность работников всегда требует повышенного внимания и обоснования затрат. Клиенты фармацевтических компаний должны знать о возможности более длительного времени доставки лекарственного вещества HPAPI и полезных нагрузок ADC. В конце концов, обещание этих новых терапевтических средств, повышение эффективности, безопасности и улучшение результатов лечения пациентов превышает любые дополнительные расходы, связанные с обеспечением безопасности тех, кому поручено производить наиболее многообещающие лекарства будущего.

Д-р Уильям Сандерс

Уилл - директор по развитию процессов в компании Millipore Sigma's Madison, WI SAFC.® объект и принимал непосредственное участие в разработке различных коммерческих низкомолекулярных HPAPI и токсичных полезных нагрузок для ADC. Он химик-синтетик по образованию и имеет докторскую степень в Университете Висконсина. Он имеет более чем 20-летний опыт работы в области медицинской и технологической химии, последние 14 лет он провел в компании MilliporeSigma в Мэдисоне, штат Висконсин, и в Джиллингеме, Великобритания. Его текущие интересы включают внедрение автоматизированной платформы разработки, PAT и комплексных решений для управления данными при разработке процессов.